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Labor für Molekulare Immuntherapie

Neue Therapiestrategien, die langanhaltende Remissionen erzeugen, werden dringend für die Behandlung von hämatologischen und soliden Neoplasien benötigt. Die Tumorimmuntherapie hat in den letzten Jahren einen Durchbruch erzielt, unter anderem durch die Weiterentwicklung des adoptiven Zelltransfers mit genmodifizierten T-Zellen. Dieser ermöglicht die Umgehung der körpereigenen Immuntoleranz durch Transfer von in vitro expandierten, reaktiven tumor-spezifischen T-Zellen.

Wissenschaftliche Schwerpunkte / aktuelle Projekte

Unsere Arbeitsgruppe arbeitet in Laboren am Max–Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) und am Charité Campus Benjamin Franklin (CBF). Wir konzentrieren uns vor allem auf die Weiterentwicklung des adoptiven Transfers von Rezeptor- modifizierten T-Zellen (TCRs) für die Behandlung von Lymphomen und soliden Tumoren. 

Isolierung von T-Zell-Rezeptoren für die adoptive T-Zelltherapie von Lymphomen

Für die Entwicklung adoptiver T-Zelltherapien zur Behandlung von Lymphomen verfolgen wir zwei Strategien: 1. Entwicklung von TCRs gegen B-Zelllinien-spezifische Antigene wie z.B. CD79 oder Immunglobulin-Leichtketten; 2. Entwicklung von TCRs gegen häufig in Lymphomen vorkommende mutierte Antigene wie MYD88 L265P (siehe unten).

Die TCRs werden vorwiegend im humanen System generiert. In Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Prof. Thomas Blankenstein (Institut für Immunologie, Charité-CBB) werden auch transgene TCRs gegen HLA-A2 restringierte Epitope von linienspezifischen B-Zellantigenen aus der Maus isoliert. Hierzu nutzen wir das ABabDII transgene Mausmodel, das von Thomas Blankenstein entwickelt wurde.  

Identifizierung von tumorspezifischen immunogenen Mutationen als potentielle immuntherapeutische Angriffspunkte sowie die Entwicklung von TCRs gegen mutierte Tumorantigene

Die Arbeitsgruppe ist Mitglied des vom Berliner Gesundheitsinstitut geförderten Konsortiums (CRG) „Moving mutation-specific TCR gene therapy into the clinic“.

Im Gegensatz zu den bisher verwendeten Tumor-assoziierten Antigenen, die Selbstantigene darstellen, sind mutierte Antigene tumorspezifisch. Sie haben damit nicht nur das Potential einer höheren Immunogenität, sondern sind aufgrund der fehlenden Expression im gesunden Gewebe nicht mit einer „on-target“-Toxizität verbunden. Ziel des Konsortiums ist es, eine klinische Studie mit individuellen TCRs bei Patienten mit fortgeschrittener Tumorerkrankung durchzuführen, bei denen keine weiteren etablierten Therapieoptionen bestehen. Es werden vor allem solide Tumoren mit hoher Mutationsfrequenz wie Lungenkarzinome, Kopf-Hals-Tumore, kolorektale Karzinome, hochmaligne Ovarialkarzinome oder triple-negative Mammakarzinome, aber auch Lymphome auf immunogene Mutationen untersucht. Dieses Projekt wurde als eine der Pathfinder–Studien der Clinical Research Unit (https://www.bihealth.org/de/forschung/clinical-research-unit/) ausgewählt.

Ein wesentlicher Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe ist hierbei die Isolierung und weitere funktionelle Charakterisierung von Tumorantigen-spezifischen T-Zellen gegen sowohl rekurrente als auch patientenindividuelle Mutationen direkt aus humanem Tumorfrischgewebe oder peripherem Blut von Patienten oder HLA-kompatiblen Spendern. Hierfür arbeiten wir eng mit den Mitgliedern des CRG zusammen undkooperieren mit den Charité Kliniken für Gynäkologie, Allgemein- und Thoraxchirurgie, Hals-Nasen-Ohrenheilkunde sowie Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie 

Identifizierung von prognostischen Faktoren und immunmodulatorischen Mechanismen unter tumorspezifischer Therapie

Ziel ist die Identifizierung von prognostischen und prädiktiven Biomarkern sowohl unter Immuntherapie als auch unter (Radio-)Chemotherapie oder zielgerichteter Tumortherapie. Aktuell liegt hier der Schwerpunkt auf Untersuchungen zum Hormonrezeptor-positiven und Triple-negativen Mammakarzinom (Kooperation mit Prof. Diana Lüftner) sowie Untersuchungen zum Lungenkarzinom.

Für die Entwicklung von immuntherapeutischen Kombinationstherapien oder sequentiellen Therapiestrategien untersuchen wir außerdem die immunmodulatorischen Eigenschaften tumorspezifischer Therapien.  

Entwicklung immuntherapeutischer Studien

Die Arbeitsgruppe beschäftigt sich außerdem mit der klinischen Durchführung von immuntherapeutischen Studien. In enger Kooperation mit Dr. Joachim Kopp (Experimental and Clinical Research Center) wurden bisher Impfstudien u.a. auch mit genmodifizierten Tumorzellen durchgeführt. Eine erste klinische Studie mit spezifischen T-Zellen gegen das Tumor-assoziierte Antigen MAGE-A1 bei Patienten mit Multiplem Myelom, die in der Phase-I-Unit der Clinical Research Organisation (CRO) am Charité Campus Benjamin Franklin durchgeführt werden wird, befindet sich in der letzten Phase der Genehmigung. Weitere Studien bei soliden Tumoren sind in Planung. 

Arbeitsgruppenleiter/-innen

Wissenschaftliche Mitarbeiterinnen